Джозеф Голдштейн 1985
Американский генетик Джозеф Леонард Голдштейн родился в Самтере (штат Южная Каролина) у Айседора Е. и Фанни А. Голдстайн. Он получил степень бакалавра наук в Университете Вашингтона и Ли в Лексингтоне (штат Вирджиния) в 1962 г. и через четыре года – степень доктора медицины в юго-западной медицинской школе Техасского университета в Далласе. Г. проявил себя настолько блестящим студентом, что еще до окончания университета получил от заведующего медицинским отделением университета д-ра Дональда Селдина предложение остаться работать в нем. В интернатуре Массачусетской больницы общего типа в Бостоне, где он стажировался с 1966 по 1968 г., Г. познакомился с Майклом С. Брауном, администратором больницы.

По окончании интернатуры Г. провел два года в должности научного сотрудника в лаборатории клинической генетики национальных институтов здоровья, которой руководил Маршалл В. Ниренберг. С 1970 по 1972 г. Г. проходил стажировку по медицинской генетике в Вашингтонском университете в Сиэтле. Там, работая под руководством Арно Г. Мотулски, он открыл новую болезнь – семейную сочетанную форму гиперлипидемии. В 1972 г. Г. возвращается в юго-западную медицинскую школу, чтобы возглавить отдел медицинской генетики и стать ассистентом профессора в отделении терапии внутренних болезней. Спустя два года он получил звание адъюнкт-профессора, затем старшего лечащего врача в Парклендской мемориальной больнице (1974), профессора отделения терапии внутренних болезней (1976), профессора и руководителя отдела молекулярной генетики, профессора медицины и генетики (1977), приглашенного члена совета Солковского института в Сан-Диего (штат Калифорния) (1983). Майкл Браун к тому времени уже перешел в юго-западную медицинскую школу, и два ученых начали вместе трудиться над изучением метаболизма холестерина.

Холестерин, необходимое для жизни человека соединение, является основной составляющей частью в структуре клеточных мембран и служит для производства желчных кислот и стероидных гормонов. В том случае, однако, если холестерина слишком много, он откладывается на стенках кровеносных сосудов, препятствуя кровотоку и вызывая инфаркты и инсульты. Частично холестерин поступает из пищевых жиров, частично синтезируется в организме. Перенос холестерина в крови осуществляется в основном частицами липопротеидов низкой плотности (ЛНП).

Семейная форма гиперхолестеринемии – наследственное заболевание, характеризующееся крайне высоким содержанием в крови холестерина и ЛНП. Приблизительно 1 из 500 американцев и европейцев имеет менее тяжелую гетерозиготную (один аномальных ген) форму этой болезни и часто переносит инфаркт в возрасте 30...50 лет. У 85% представителей этой группы, преимущественно у мужчин, инфаркт неизбежно возникает к 60 годам. У лиц, страдающих более тяжелой гомозиготной формой заболевания, которая развивается из-за наследования двух мутантных генов и встречается примерно у 1 человека на 1 млн, нарушения кровообращения начинаются с детства.

Изучая образование холестерина и его регуляцию, Г. и Браун пользовались методом культуры ткани для выращивания клеток кожи, взятых у лиц с семейной формой гиперхолестеринемии. Оказалось, что эти клетки содержат избыточные количества 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза), фермента, контролирующего скорость холестеринового синтеза. Из-за чрезмерной активности фермента клетки продуцировали намного больше холестерина, чем его утилизировалось.

Затем Г. и Браун обнаружили, что поверхности клеток, особенно печеночных, имеют специальные рецепторы для комплекса ЛНП-холестерин. Вместе со своим коллегой Ричардом Г. Андерсоном они установили, что рецепторы ЛНП располагаются группами в углублениях клеточных поверхностей, выстланных белком клатрином. В ходе так называемого рецепторно-опосредованного эндоцитоза защитные оболочки клеточных мембран поглощают ЛНП и отслаиваются, образуя пузырьки для переноса частиц внутрь клеток. Рецептор затем отделяется от ЛНП и возвращается к поверхности клетки. В клетке ЛНП разрушаются, освобождая холестерин. Избыток холестерина тормозит активность ГМГ-КоА-редуктазы (а следовательно, и синтез нового холестерина); в то же время он активирует ацил-КоА или холестерин-ацилтрансферазу (АЦАТ-за), фермент, ответственный за внутриклеточные запасы холестерина. С увеличением внутриклеточного холестерина прекращается также образование новых рецепторов ЛНП. Так здоровая клетка поддерживает равновесие между поступающим с пищей холестерином и внутриклеточным синтезом этого вещества. Однако при избытке холестерина в клетках внутри кровеносных сосудов образуются атеросклеротические отложения.

У больных семейной формой гиперхолестеринемии рецепторы ЛНП отличаются от нормальных тем, что они не способны удалять из кровеносного русла достаточное количество холестерина. В 1984 г. Г. и Браун описали несколько мутаций гена, ответственного за рецепторы ЛНП. Семейная гиперхолестеринемия может быть вызвана дефектным синтезом рецептора, дефектным связыванием ЛНП, неадекватным эндоцитозом или переносом рецептора внутрь клетки и, наконец, неспособностью поверхностного рецептора мигрировать в выстланные белком углубления.

У некоторых больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, имеющих лишь один функциональный ген для рецепторов ЛНП, лечение такими препаратами, как компактин или мевинолин, увеличивает число рецепторов ЛНП, производимых одним функциональным геном, снижая тем самым содержание ЛНП и холестерина в крови. Эта форма терапии, однако, оказывается неэффективной у гомозиготных больных, лишенных функционирующего гена для рецепторов ЛНП. В 1984 г. 6-летней девочке с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была произведена пересадка печени, и в соответствии с прогнозами, основанными на теории Г. и Брауна, наличие в трансплантанте нормальных рецепторов ЛНП привело к заметному снижению концентрации холестерина в крови.

Г. и Браун получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1985 г. за исследования, которые, по мнению Каролинского института в Стокгольме, «существеннейшим образом углубили наше понимание метаболизма холестерина и увеличили возможности профилактики и лечения атеросклероза».

Г., который остался неженатым, с удовольствием слушает в свободное время классическую музыку.

Вместе с Брауном Г. был удостоен также Пфицеровской награды за исследования по химии ферментов Американского химического общества (1976), награды Лаунсбери Национальной академии наук (1979), международной награды Гарднеровского фонда (1981), награды В.Д. Маттиа Института молекулярной биологии (1984), премии Луизы Гросс-Хорвиц Колумбийского университета (1984). Член многочисленных медицинских и научных обществ, Г. также активно участвует в работе Американской федерации клинических исследований, Национального консультативного комитета клеточных линий млекопитающих, исследовательской секции физиологической химии Американской кардиологической ассоциации, Американского общества клинических исследований (президент в 1985...1986 гг.) и медицинского консультативного комитета Медицинского института Говарда Хьюза. Он входит в постоянный состав редколлегии журналов «Атеросклерозис ревьюз» («Atherosclerosis Reviews»), «Артериосклерозис, Селл, Молекьюлар Байолоджи энд Медисин» («Arteriosclerosis, Cell, Molecular Biology and Medicine») и «Сайнс» («Science»). Г. является также одним из редакторов издания «Метаболик Байзис оф Инхеритед Дизис» («The Metabolic Basis of Inherited Disease»).