Джозеф Голдштейн 1985

По окончании интернатуры Г. провел два года в должности научного сотрудника в лаборатории клинической генетики национальных институтов здоровья, которой руководил Маршалл В. Ниренберг. С 1970 по 1972 г. Г. проходил стажировку по медицинской генетике в Вашингтонском университете в Сиэтле. Там, работая под руководством Арно Г. Мотулски, он открыл новую болезнь – семейную сочетанную форму гиперлипидемии. В 1972 г. Г. возвращается в юго-западную медицинскую школу, чтобы возглавить отдел медицинской генетики и стать ассистентом профессора в отделении терапии внутренних болезней. Спустя два года он получил звание адъюнкт-профессора, затем старшего лечащего врача в Парклендской мемориальной больнице (1974), профессора отделения терапии внутренних болезней (1976), профессора и руководителя отдела молекулярной генетики, профессора медицины и генетики (1977), приглашенного члена совета Солковского института в Сан-Диего (штат Калифорния) (1983). Майкл Браун к тому времени уже перешел в юго-западную медицинскую школу, и два ученых начали вместе трудиться над изучением метаболизма холестерина.
Холестерин, необходимое для жизни человека соединение, является основной составляющей частью в структуре клеточных мембран и служит для производства желчных кислот и стероидных гормонов. В том случае, однако, если холестерина слишком много, он откладывается на стенках кровеносных сосудов, препятствуя кровотоку и вызывая инфаркты и инсульты. Частично холестерин поступает из пищевых жиров, частично синтезируется в организме. Перенос холестерина в крови осуществляется в основном частицами липопротеидов низкой плотности (ЛНП).
Семейная форма гиперхолестеринемии – наследственное заболевание, характеризующееся крайне высоким содержанием в крови холестерина и ЛНП. Приблизительно 1 из 500 американцев и европейцев имеет менее тяжелую гетерозиготную (один аномальных ген) форму этой болезни и часто переносит инфаркт в возрасте 30...50 лет. У 85% представителей этой группы, преимущественно у мужчин, инфаркт неизбежно возникает к 60 годам. У лиц, страдающих более тяжелой гомозиготной формой заболевания, которая развивается из-за наследования двух мутантных генов и встречается примерно у 1 человека на 1 млн, нарушения кровообращения начинаются с детства.
Изучая образование холестерина и его регуляцию, Г. и Браун пользовались методом культуры ткани для выращивания клеток кожи, взятых у лиц с семейной формой гиперхолестеринемии. Оказалось, что эти клетки содержат избыточные количества 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза), фермента, контролирующего скорость холестеринового синтеза. Из-за чрезмерной активности фермента клетки продуцировали намного больше холестерина, чем его утилизировалось.
Затем Г. и Браун обнаружили, что поверхности клеток, особенно печеночных, имеют специальные рецепторы для комплекса ЛНП-холестерин. Вместе со своим коллегой Ричардом Г. Андерсоном они установили, что рецепторы ЛНП располагаются группами в углублениях клеточных поверхностей, выстланных белком клатрином. В ходе так называемого рецепторно-опосредованного эндоцитоза защитные оболочки клеточных мембран поглощают ЛНП и отслаиваются, образуя пузырьки для переноса частиц внутрь клеток. Рецептор затем отделяется от ЛНП и возвращается к поверхности клетки. В клетке ЛНП разрушаются, освобождая холестерин. Избыток холестерина тормозит активность ГМГ-КоА-редуктазы (а следовательно, и синтез нового холестерина); в то же время он активирует ацил-КоА или холестерин-ацилтрансферазу (АЦАТ-за), фермент, ответственный за внутриклеточные запасы холестерина. С увеличением внутриклеточного холестерина прекращается также образование новых рецепторов ЛНП. Так здоровая клетка поддерживает равновесие между поступающим с пищей холестерином и внутриклеточным синтезом этого вещества. Однако при избытке холестерина в клетках внутри кровеносных сосудов образуются атеросклеротические отложения.
У больных семейной формой гиперхолестеринемии рецепторы ЛНП отличаются от нормальных тем, что они не способны удалять из кровеносного русла достаточное количество холестерина. В 1984 г. Г. и Браун описали несколько мутаций гена, ответственного за рецепторы ЛНП. Семейная гиперхолестеринемия может быть вызвана дефектным синтезом рецептора, дефектным связыванием ЛНП, неадекватным эндоцитозом или переносом рецептора внутрь клетки и, наконец, неспособностью поверхностного рецептора мигрировать в выстланные белком углубления.
У некоторых больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, имеющих лишь один функциональный ген для рецепторов ЛНП, лечение такими препаратами, как компактин или мевинолин, увеличивает число рецепторов ЛНП, производимых одним функциональным геном, снижая тем самым содержание ЛНП и холестерина в крови. Эта форма терапии, однако, оказывается неэффективной у гомозиготных больных, лишенных функционирующего гена для рецепторов ЛНП. В 1984 г. 6-летней девочке с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была произведена пересадка печени, и в соответствии с прогнозами, основанными на теории Г. и Брауна, наличие в трансплантанте нормальных рецепторов ЛНП привело к заметному снижению концентрации холестерина в крови.
Г. и Браун получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1985 г. за исследования, которые, по мнению Каролинского института в Стокгольме, «существеннейшим образом углубили наше понимание метаболизма холестерина и увеличили возможности профилактики и лечения атеросклероза».
Г., который остался неженатым, с удовольствием слушает в свободное время классическую музыку.
Вместе с Брауном Г. был удостоен также Пфицеровской награды за исследования по химии ферментов Американского химического общества (1976), награды Лаунсбери Национальной академии наук (1979), международной награды Гарднеровского фонда (1981), награды В.Д. Маттиа Института молекулярной биологии (1984), премии Луизы Гросс-Хорвиц Колумбийского университета (1984). Член многочисленных медицинских и научных обществ, Г. также активно участвует в работе Американской федерации клинических исследований, Национального консультативного комитета клеточных линий млекопитающих, исследовательской секции физиологической химии Американской кардиологической ассоциации, Американского общества клинических исследований (президент в 1985...1986 гг.) и медицинского консультативного комитета Медицинского института Говарда Хьюза. Он входит в постоянный состав редколлегии журналов «Атеросклерозис ревьюз» («Atherosclerosis Reviews»), «Артериосклерозис, Селл, Молекьюлар Байолоджи энд Медисин» («Arteriosclerosis, Cell, Molecular Biology and Medicine») и «Сайнс» («Science»). Г. является также одним из редакторов издания «Метаболик Байзис оф Инхеритед Дизис» («The Metabolic Basis of Inherited Disease»).
срочно участки без подряда пятницкое
Список лауреатов
2016 – Ёсинори Осуми
2015 – Уильям Кэмпбелл | Сатоши Омура | Юю Ту
2014 – Джон О'Киф | Мэй-Бритт Мозер | Эдвард Мозер
2013 – Джеймс Ротман | Рэнди Шекман | Томас Зюдхоф
2012 – Синъя Яманака | Джон Гёрдон
2011 – Жюль Хоффман | Брюс Бойтлер | Ральф Стейнмен
2010 – Роберт Эдвардс
2009 – Элизабет Блэкбёрн | Кэрол Грейдер | Джек Шостак
2008 – Харальд цур Хаузен | Франсуаза Барре-Синусси | Люк Монтанье
2007 – Марио Капеччи | Мартин Эванс | Оливер Смитис
2006 – Эндрю Файер | Крейг Мелло
2005 – Барри Маршалл | Робин Уоррен
2004 – Ричард Эксел | Линда Бак
2003 – Пол Лотербур | Питер Мэнсфилд
2002 – Сидней Бреннер | Роберт Хорвиц | Джон Салстон
2001 – Леланд Хартвелл | Тимоти Хант | Пол Нерс
2000 – Арвид Карлссон | Пол Грингард | Эрик Кандел
1999 – Гюнтер Блобель
1998 – Роберт Ферчготт | Луис Игнарро | Ферид Мурад
1997 – Стенли Прузинер
1996 – Питер Доэрти | Рольф Цинкернагель
1995 – Эдвард Льюис | Кристиана Нюсляйн-Фольхард | Эрик Вишаус
1994 – Алфред Гилмэн | Мартин Родбелл
1993 – Ричард Робертс | Филлип Шарп
1992 – Эдмонд Фишер | Эдвин Кребс
1991 – Эрвин Неэр | Берт Сакманн
1990 – Джозеф Мюррей | Эдуард Томас
1989 – Джон Бишоп | Харолд Вармус
1988 – Джеймс Блэк | Гертруда Элайон | Джордж Хитчингс
1987 – Судзуми Тонегава
1986 – Стенли Коэн | Рита Леви-Монтальчини
1985 – Майкл Браун | Джозеф Голдштейн
1984 – Нильс Йерне | Георг Кёлер | Сезар Мильштейн
1983 – Барбара Мак-Клинток
1982 – Суне Бергстрём | Бенгт Самуэльсон | Джон Вейн
1981 – Роджер Сперри | Дэвид Хьюбел | Торстен Визел
1980 – Барух Бенасерраф | Жан Доссе | Джордж Снелл
1979 – Аллан Кормак | Годфри Хаунсфилд
1978 – Вернер Арбер | Дениэл Натанс | Хемилтон Смит
1977 – Роже Гиймен | Эндрю Шалли | Розалин Ялоу
1976 – Барух Бламберг | Карлтон Гайдузек
1975 – Дэвид Балтимор | Ренато Дульбекко | Хоуард Темин
1974 – Альбер Клод | Кристиан Де Дюв | Джордж Паладе
1973 – Карл Фриш | Конрад Лоренц | Николаас Тинберген
1972 – Джералд Эделмен | Родни Портер
1971 – Эрл Сазерленд
1970 – Бернард Кац | Ульф Эйлер | Джулиус Аксельрод
1969 – Макс Дельбрюк | Алфред Херши | Сальвадор Лурия
1968 – Роберт Холли | Хар Корана | Маршалл Ниренберг
1967 – Рагнар Гранит | Холден Хартлайн | Джордж Уолд
1966 – Пейтон Роус | Чарлз Хаггинс
1965 – Франсуа Жакоб | Андре Львов | Жак Моно
1964 – Конрад Блох | Феодор Линен
1963 – Джон Эклс | Алан Ходжкин | Эндрю Хаксли
1962 – Фрэнсис Крик | Джеймс Уотсон | Морис Уилкинс
1961 – Дьёрдь Бекеши
1960 – Фрэнк Бёрнет | Питер Медавар
1959 – Северо Очоа | Артур Корнберг
1958 – Джордж Бидл | Эдуард Тэйтум | Джошуа Ледерберг
1957 – Даниеле Бове
1956 – Андре Курнан | Вернер Форсман | Дикинсон Ричардс
1955 – Хуго Теорелль
1954 – Джон Эндерс | Томас Уэллер | Фредерик Роббинс
1953 – Ханс Кребс | Фриц Липман
1952 – Зельман Ваксман
1951 – Макс Тейлер
1950 – Эдуард Кендалл | Тадеуш Рейхштейн | Филип Хенч
1949 – Вальтер Гесс | Эгаш Муниш
1948 – Пауль Мюллер
1947 – Карл Кори | Герти Кори | Бернардо Усай
1946 – Герман Мёллер
1945 – Александер Флеминг | Эрнст Чейн | Ховард Флори
1944 – Джозеф Эрлангер | Герберт Гассер
1943 – Хенрик Дам | Эдуард Дойзи
1939 – Герхард Домагк
1938 – Корней Хейманс
1937 – Альберт Сент-Дьёрди
1936 – Генри Дейл | Отто Лёви
1935 – Ханс Шпеман
1934 – Джордж Уипл | Джордж Майнот | Уильям Мёрфи
1933 – Томас Морган
1932 – Чарлз Шеррингтон | Эдгар Эдриан
1931 – Отто Варбург
1930 – Карл Ландштейнер
1929 – Христиан Эйкман | Фредерик Хопкинс
1928 – Шарль Николь
1927 – Юлиус Вагнер-Яурегг
1926 – Йоханнес Фибигер
1924 – Виллем Эйнтховен
1923 – Фредерик Бантинг | Джон Маклеод
1922 – Арчибалд Хилл | Отто Мейергоф
1920 – Август Крог
1919 – Жюль Борде
1914 – Роберт Барани
1913 – Шарль Рише
1912 – Алексис Каррель
1911 – Альвар Гульстранд
1910 – Альбрехт Коссель
1909 – Эмиль Кохер
1908 – Илья Мечников | Пауль Эрлих
1907 – Альфонс Лаверан
1906 – Камилло Гольджи | Сантьяго Рамон-и-Кахаль
1905 – Роберт Кох
1904 – Иван Павлов
1903 – Нильс Финзен
1902 – Рональд Росс
1901 – Эмиль Беринг
2015 – Уильям Кэмпбелл | Сатоши Омура | Юю Ту
2014 – Джон О'Киф | Мэй-Бритт Мозер | Эдвард Мозер
2013 – Джеймс Ротман | Рэнди Шекман | Томас Зюдхоф
2012 – Синъя Яманака | Джон Гёрдон
2011 – Жюль Хоффман | Брюс Бойтлер | Ральф Стейнмен
2010 – Роберт Эдвардс
2009 – Элизабет Блэкбёрн | Кэрол Грейдер | Джек Шостак
2008 – Харальд цур Хаузен | Франсуаза Барре-Синусси | Люк Монтанье
2007 – Марио Капеччи | Мартин Эванс | Оливер Смитис
2006 – Эндрю Файер | Крейг Мелло
2005 – Барри Маршалл | Робин Уоррен
2004 – Ричард Эксел | Линда Бак
2003 – Пол Лотербур | Питер Мэнсфилд
2002 – Сидней Бреннер | Роберт Хорвиц | Джон Салстон
2001 – Леланд Хартвелл | Тимоти Хант | Пол Нерс
2000 – Арвид Карлссон | Пол Грингард | Эрик Кандел
1999 – Гюнтер Блобель
1998 – Роберт Ферчготт | Луис Игнарро | Ферид Мурад
1997 – Стенли Прузинер
1996 – Питер Доэрти | Рольф Цинкернагель
1995 – Эдвард Льюис | Кристиана Нюсляйн-Фольхард | Эрик Вишаус
1994 – Алфред Гилмэн | Мартин Родбелл
1993 – Ричард Робертс | Филлип Шарп
1992 – Эдмонд Фишер | Эдвин Кребс
1991 – Эрвин Неэр | Берт Сакманн
1990 – Джозеф Мюррей | Эдуард Томас
1989 – Джон Бишоп | Харолд Вармус
1988 – Джеймс Блэк | Гертруда Элайон | Джордж Хитчингс
1987 – Судзуми Тонегава
1986 – Стенли Коэн | Рита Леви-Монтальчини
1985 – Майкл Браун | Джозеф Голдштейн
1984 – Нильс Йерне | Георг Кёлер | Сезар Мильштейн
1983 – Барбара Мак-Клинток
1982 – Суне Бергстрём | Бенгт Самуэльсон | Джон Вейн
1981 – Роджер Сперри | Дэвид Хьюбел | Торстен Визел
1980 – Барух Бенасерраф | Жан Доссе | Джордж Снелл
1979 – Аллан Кормак | Годфри Хаунсфилд
1978 – Вернер Арбер | Дениэл Натанс | Хемилтон Смит
1977 – Роже Гиймен | Эндрю Шалли | Розалин Ялоу
1976 – Барух Бламберг | Карлтон Гайдузек
1975 – Дэвид Балтимор | Ренато Дульбекко | Хоуард Темин
1974 – Альбер Клод | Кристиан Де Дюв | Джордж Паладе
1973 – Карл Фриш | Конрад Лоренц | Николаас Тинберген
1972 – Джералд Эделмен | Родни Портер
1971 – Эрл Сазерленд
1970 – Бернард Кац | Ульф Эйлер | Джулиус Аксельрод
1969 – Макс Дельбрюк | Алфред Херши | Сальвадор Лурия
1968 – Роберт Холли | Хар Корана | Маршалл Ниренберг
1967 – Рагнар Гранит | Холден Хартлайн | Джордж Уолд
1966 – Пейтон Роус | Чарлз Хаггинс
1965 – Франсуа Жакоб | Андре Львов | Жак Моно
1964 – Конрад Блох | Феодор Линен
1963 – Джон Эклс | Алан Ходжкин | Эндрю Хаксли
1962 – Фрэнсис Крик | Джеймс Уотсон | Морис Уилкинс
1961 – Дьёрдь Бекеши
1960 – Фрэнк Бёрнет | Питер Медавар
1959 – Северо Очоа | Артур Корнберг
1958 – Джордж Бидл | Эдуард Тэйтум | Джошуа Ледерберг
1957 – Даниеле Бове
1956 – Андре Курнан | Вернер Форсман | Дикинсон Ричардс
1955 – Хуго Теорелль
1954 – Джон Эндерс | Томас Уэллер | Фредерик Роббинс
1953 – Ханс Кребс | Фриц Липман
1952 – Зельман Ваксман
1951 – Макс Тейлер
1950 – Эдуард Кендалл | Тадеуш Рейхштейн | Филип Хенч
1949 – Вальтер Гесс | Эгаш Муниш
1948 – Пауль Мюллер
1947 – Карл Кори | Герти Кори | Бернардо Усай
1946 – Герман Мёллер
1945 – Александер Флеминг | Эрнст Чейн | Ховард Флори
1944 – Джозеф Эрлангер | Герберт Гассер
1943 – Хенрик Дам | Эдуард Дойзи
1939 – Герхард Домагк
1938 – Корней Хейманс
1937 – Альберт Сент-Дьёрди
1936 – Генри Дейл | Отто Лёви
1935 – Ханс Шпеман
1934 – Джордж Уипл | Джордж Майнот | Уильям Мёрфи
1933 – Томас Морган
1932 – Чарлз Шеррингтон | Эдгар Эдриан
1931 – Отто Варбург
1930 – Карл Ландштейнер
1929 – Христиан Эйкман | Фредерик Хопкинс
1928 – Шарль Николь
1927 – Юлиус Вагнер-Яурегг
1926 – Йоханнес Фибигер
1924 – Виллем Эйнтховен
1923 – Фредерик Бантинг | Джон Маклеод
1922 – Арчибалд Хилл | Отто Мейергоф
1920 – Август Крог
1919 – Жюль Борде
1914 – Роберт Барани
1913 – Шарль Рише
1912 – Алексис Каррель
1911 – Альвар Гульстранд
1910 – Альбрехт Коссель
1909 – Эмиль Кохер
1908 – Илья Мечников | Пауль Эрлих
1907 – Альфонс Лаверан
1906 – Камилло Гольджи | Сантьяго Рамон-и-Кахаль
1905 – Роберт Кох
1904 – Иван Павлов
1903 – Нильс Финзен
1902 – Рональд Росс
1901 – Эмиль Беринг